A una salamandra adulta se le eliminaron los macrófagos antes de amputarle un miembro. La regeneración quedó bloqueada por completo, en todos los casos. Los muñones formaron tejido fibroso con cicatriz permanente, todavía presente a los noventa días. Los macrófagos repoblaron el tejido a las dos semanas, y el miembro ya no volvió a formar blastema (Godwin, Pinto & Rosenthal, PNAS, 2013).

De ese experimento salen dos conclusiones, y las dos operan. Retirar la defensa impide regenerar. Y existe una ventana: el programa tiene que estar presente en su momento, porque después ya no sirve.

El resultado desarma una idea frecuente en la consulta, la de que la inflamación estorba a la reparación y que el tejido sanaría mejor sin ella. La salamandra sin macrófagos no regeneró: formó la misma cicatriz que forma un mamífero.

La inflamación tiene tres tiempos, y el tercero es un programa aparte

La inflamación arranca con el reconocimiento del daño, ejecuta una cascada de citocinas y células, y termina. Ese tercer tiempo es el que cambió de estatuto en las últimas dos décadas.

Fig. 1 — Los tres tiempos. El primero pone en marcha el tercero.

Durante mucho tiempo se asumió que la inflamación termina porque los estímulos se agotan. Hoy está establecido que la resolución es un proceso activo y programado, con bioquímica propia: lipoxinas, resolvinas, protectinas y maresinas, descritas por Charles Serhan (Nature, 2014). Y quien pone en marcha ese segundo programa es la propia inflamación: los mediadores del inicio activan las enzimas que fabrican los del final.

La maquinaria de la primera fase es antiquísima. Los receptores tipo NLR aparecen en los animales más primitivos, y la caspasa-1 se encuentra en filos muy distantes —esponjas, cnidarios, moluscos, anélidos, artrópodos, nematodos— con sitios de activación conservados. El aparato molecular de la defensa existe en animales sin sistema nervioso, sin sangre y sin órganos. Un programa tan conservado está fuertemente regulado, y tiene su propio freno.

La piel fetal sin interleucina 10 cicatriza; la misma piel con ella regenera

El segundo experimento que fija el punto viene del feto. La piel fetal repara sin dejar cicatriz, con regeneración completa de pelo y glándulas, y produce menos interleucina 6 e interleucina 8 que la piel adulta. Ese dato, solo, admitiría la lectura de que regenera porque inflama menos.

La piel fetal deficiente en interleucina 10 cicatriza, y ese resultado decide la interpretación. La interleucina 10 es antiinflamatoria y pertenece al brazo de resolución. La piel fetal regenera porque tiene el tercer tiempo operando.

La cicatriz es, entonces, lo que queda cuando el programa no resuelve. Dicho para la consulta: la inflamación no impide la regeneración; la inflamación que no termina sí la impide, y la marca que deja se llama cicatriz.

El programa falla de dos maneras, y se ven parecidas en consulta

Por rigidez. El sistema queda atascado en un modo y no puede conmutar al otro. Es lo que describen la polarización TH1/TH2 de la respuesta adaptativa y el balance M1/M2 del macrófago. Aquí no falta ningún sustrato: falta flexibilidad.

Por déficit. Falta el mediador o el sustrato con el que se fabrica la resolución. Aquí sí falta algo, y es uno de los pocos puntos del modelo con una vía nutricional plausible.

Los dos cuadros se parecen en consulta y se distinguen por su conducta. El rígido no puede cambiar de modo; el deficitario no tiene con qué terminar. Un paciente que lleva años inflamado tiene el tercer tiempo detenido, y el estímulo no necesariamente sigue ahí: la orden de terminar no llega.

Esa distinción cambia lo que se hace. Frente a un sistema rígido, aportar más sustrato no mueve nada, porque no falta sustrato. Frente a uno deficitario, insistir en la señal tampoco alcanza, porque falta el material con el que se fabrica la respuesta.

El voltaje del macrófago decide en qué fenotipo se queda

El macrófago tiene dos fenotipos. El M1 sostiene la respuesta y produce interleucina 1β, factor de necrosis tumoral alfa e interleucina 6. El M2 repara y produce interleucina 10 y factor de crecimiento transformante beta. La transición entre ambos la controlan circuitos de retroalimentación entre las vías STAT1 y STAT6, y reprograma más de mil genes.

Lo que decide en cuál se queda es su potencial de membrana, gobernado por canales de potasio y por el canal catiónico TRPM2. La inflamación crónica corresponde a un macrófago detenido en M1 que no transita a M2: el fallo de la resolución es un mecanismo patológico reconocido (Panigrahy, Serhan et al., J Clin Invest, 2021).

Sobre ese punto actúa el campo magnético estático. Huang y colaboradores (Small, 2022) documentaron que un campo estático empuja la transición hacia M2 por la vía podosoma/Rho/ROCK, y que permite temporizarla según la fase de la reparación. El campo alcanza preferentemente a los macrófagos porque su tamaño —de 15 a 20 micrómetros— los hace más sensibles al gradiente que a las células pequeñas.

La inflamación ocurre en dos compartimentos, y el central sostiene el cuadro por su cuenta

El compartimento periférico es el que se acaba de describir: células inmunes en el sitio de la lesión, colapso del gradiente de potasio, inflamasoma y corriente de lesión.

El compartimento central lo forman la microglía y los astrocitos, el sistema inmune del sistema nervioso central. Ante señalización nociceptiva persistente se activan y liberan factor de necrosis tumoral alfa, interleucina 1β, interleucina 6 y factor neurotrófico derivado del cerebro, que aumentan la excitabilidad neuronal y remodelan la sinapsis.

Ese segundo compartimento sostiene el cuadro con muy poca entrada desde la periferia, y caracteriza a la fibromialgia, al síndrome de dolor regional complejo y a la migraña crónica. La microglía poda las sinapsis inhibitorias: el sistema central pierde, de forma estructural, el sustrato con el que ejecutaría la señal de alto. Distinguir en cuál de los dos compartimentos está el problema determina a qué nivel se dirige el trabajo.

Tres maniobras frecuentes no ponen en marcha la resolución

Cuando un antiinflamatorio funciona mientras se toma y el cuadro regresa al suspenderlo, lo que ese fármaco no está haciendo es terminar la inflamación.

Suprimir la respuesta no activa el segundo programa. Retirar los estímulos uno por uno tampoco lo activa. Insistir con más de lo mismo, tampoco. Ninguna de las tres entrega la señal que pone en marcha la resolución, porque esa señal la emite el propio programa cuando llega a su tercer tiempo.

Los cambios en este terreno se comparan en meses y no en semanas, porque la instrucción de esta respuesta queda escrita en los progenitores de la médula ósea. Un paciente que espera ver el resultado en quince días, y un terapeuta que promete ese plazo, están midiendo en la escala equivocada.

Regular la inflamación consiste en ayudarla a terminar

La inflamación es un programa con meta, y suprimirlo queda fuera de lo que este método llama regular. Su meta incluye terminar, y regularla consiste en ayudarla a cumplirla.

En la práctica eso se traduce en tres frentes: favorecer la transición del macrófago hacia el fenotipo que resuelve, retirar las señales que mantienen el estado —la alerta sostenida, la barrera intestinal comprometida— y verificar el cambio en el plazo largo que le corresponde. La Regulación Bioeléctrica entra por el primero, con el campo actuando sobre el voltaje que decide el fenotipo.

El criterio con el que se evalúa el resultado cambia en consecuencia. Deja de ser cuánto bajó el dolor esta semana, y pasa a ser si el sistema recuperó la capacidad de terminar lo que empieza: si una herida cierra en su plazo, si un cuadro que antes se sostenía meses ahora se resuelve, si el paciente deja de necesitar el antiinflamatorio para mantenerse igual.